Το Σάββατο 19 Αυγούστου 2017 η Λαμία έκανε το ντεμπούτο της στη μεγάλη κατηγορία με αντίπαλο την Ξάνθη στην ακριτική πόλη σε μια αναμέτρηση που ολοκληρώθηκε με λευκή ισοπαλία. Μια εβδομάδα αργότερα, το Σάββατο 26 Αυγούστου 2017 έδωσε τον πρώτο αγώνα ως γηπεδούχος με αντίπαλο τον Ολυμπιακό, όπου ηττήθηκε με 1-0 χάρη σε γκολ του Κώστα Φορτούνη που ήταν ο πρώτος που σημείωσε τέρμα εναντίον της Λαμίας.
Μετά την απαραίτητη διακοπή για τις αναμετρήσεις των Εθνικών Ομάδων, με την επανέναρξη του πρωταθλήματος, σημείωσε την πρώτη νίκη της ιστορίας της, το Σάββατο 9 Σεπτεμβρίου 2017 στην Τρίπολη με το 3-1 επί του Αστέρα. Ο Σουλεϊμάν Όμο ήταν ο ποδοσφαιριστής που σημείωσε το πρώτο γκολ της ομάδας της Φθιώτιδας στην Super League και ακολούθησαν εκείνα του Πίτι και του Βάντερσον για να γραφτεί το τελικό σκορ.
ΟΙ ΠΡΩΤΟΙ ΕΚΑΤΟ
Απέναντι στην ομάδα που σημείωσε την πρώτη της νίκη, τον Αστέρα Τρίπολης, η Λαμία έφτασε και το πρώτο ορόσημο των 100 αγώνων στην κατηγορία. Αυτό συνέβη στις 21 Νοεμβρίου 2020, στην ισοπαλία με 2-2 με την ομάδα της Αρκαδίας στη Φθιώτιδα.